目的：探讨毒素清保护肺泡上皮屏障改善衰老小鼠肺炎模型的作用机制。方法：72只SPF级C57 BL/6J小鼠随机取36只颈背部皮下注射D-半乳糖200 mg/kg为衰老组，其余注射生理盐水为青年组，1次/d，连续8周，建立衰老小鼠模型。将30只衰老小鼠和30只青年小鼠分别随机分为正常对照组、模型对照组、毒素清高剂量15.6、7.8 g/kg组、头孢曲松钠组，一次性气管内滴注肺炎克雷伯杆菌建立肺炎模型，6 h后分别灌胃给予生理盐水或相应药物，第3 d处死小鼠。计算脏器湿质量/体质量检测衰老小鼠脏器指数；试剂盒检测氧化应激水平；苏木精-伊红染色观察肺组织病理变化；酶联免疫吸附测定法检测炎症因子含量；蛋白质免疫印迹、免疫荧光检测闭锁小带蛋白1（ZO-1）、闭合蛋白（OCC）表达；免疫组化观察细胞周期依赖性激酶抑制蛋白1A（P21）、髓过氧化物酶（MPO）、中性粒细胞弹性蛋白酶（NE）、磷酸化表皮生长因子受体（p-EGFR）、磷酸化细胞外信号调节激酶（p-ERK）表达。结果：与青年组比，衰老组小鼠脾指数、胸腺指数、超氧化物歧化酶（SOD）含量明显降低（P0.05或P0.01），丙二醛（MDA）、P21含量显著升高（P0.01）；与正常对照组比，模型对照组肺组织大量炎性细胞浸润，肺间质和肺泡内水肿，肺间隔增厚，肺损伤及肺泡炎评分显著升高（P＜0.01）；与模型对照组比，毒素清高剂量15.6、7.8 g/kg组、头孢曲松钠组肺泡结构明显，炎性细胞浸润减轻，肺损伤及肺泡炎评分明显降低（P＜0.05或P＜0.01）。与青年模型对照组比，衰老模型对照组炎性细胞浸润较重；与青年毒素清15.6 g/kg组比，衰老毒素清15.6 g/kg组肺组织炎性细胞浸润减轻，肺损伤及肺泡炎评分降低。与衰老正常对照组比，衰老模型对照组肺泡灌洗液总细胞数和白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）、MPO、NE表达显著升高（P0.05或P0.01），ZO-1、OCC蛋白表达明显降低（P0.05或P0.01）；与衰老模型对照组比，衰老毒素清15.6 g/kg组肺泡炎评分、肺损伤评分、肺泡灌洗液总细胞数和IL-6、TNF-α、MPO、NE含量明显降低（P0.05或P0.01），ZO-1、OCC蛋白表达明显升高（P0.05或P0.01）。网络药理学富集分析毒素清的333个核心靶点显示，毒素清改善老年人肺炎可能与EGFR、ERK、MAPK等信号通路有关。其中EGFR与毒素清的清风藤碱、异甘草素均可较好结合，且毒素清15.6 g/kg可以显著降低衰老小鼠肺炎模型肺组织p-EGFR和p-ERK表达（P0.05或P0.01）。结论：毒素清可以保护肺泡上皮屏障，改善衰老小鼠肺炎模型，其机制可能与抑制EGFR/ERK信号有关。